医生指南：共识文件
摘要
小胖威利综合征是一种复杂的累及多系统的神经行为疾病，其致病原因是15号染色体q11.2-q13.1上父源基因缺失或功能缺陷。小胖威利综合征的临床表现因年龄而异，婴儿早期以严重的肌张力低下，吸吮差和喂养困难为主要特征；随后在婴儿晚期或儿童早期，除非饮食受到外部控制，否则会出现暴饮暴食，并逐渐发展为病态肥胖。与西方国家相比，中国小胖患者缺失型比例较高。虽然近些年建立了一些罕见病网络组织，如中华医学会儿科学分会小胖威利综合征合作小组、浙江小胖威利综合征专家组。但在中国，仍经常会出现误诊、漏诊和不适当的干预治疗的情况。因此，迫切需要一种综合的多学科方法来促进早期诊断和优化管理，以提高小胖的生活质量，预防并发症，延长预期寿命。我们的目的是评估目前关于小胖威利综合征诊断和治疗的文献和证据，以便为该疾病提供循证指南，尤其是针对中国的小胖患儿。
关键词：小胖威利综合征、诊断、干预、儿童、中国、共识
前言
普拉德威利综合征（俗称小胖威利综合征）是一种复杂的累及多系统的神经行为障碍性疾病，其原因是15号染色体q11.2-q13.1上父源基因缺失或功能缺陷。Down JL.于1887年首次描述了青春期女性小胖的临床表现。然而，直到1956年，Prader A.和Willi H.报告了9名具有类似临床表现的患者，小胖威利综合征才被发现并确定下来。它的发病率约为1/10000-1/30000，男性和女性的发病率相同。
小胖威利综合征的临床特征因年龄而异。婴儿早期以严重的肌张力低下，吸吮差和喂养困难为主要特征；随后在婴儿晚期或儿童早期，除非饮食受到外部控制，否则会出现暴饮暴食，并逐渐发展为病态肥胖。运动和语言发育落后，所有个体均存在不同程度的认知障碍。小胖常见的行为表现包括脾气暴躁、固执、操控和强迫行为。男性和女性患者均会出现性腺功能减退症，表现为生殖器官发育不全、青春期发育不全，大多数患者不育。
小胖身材矮小是常见的，这与生长激素缺乏有关。小胖常有典型的面部特征、斜视和脊柱侧弯，且睡眠障碍和2型糖尿病的发病率增加，尤其是在肥胖患者中。小胖威利综合征是儿童严重肥胖最常见的遗传原因之一。
近年来，中华儿科学会罕见病分会小胖威利综合征合作小组、浙江省小胖威利综合征专家组等罕见病网络相继成立。早期诊断和治疗可显著地改善预后。然而，仍出现误诊、漏诊和不适当的干预。因此，迫切需要一种综合的多学科方法来促进早期诊断和优化管理，以提高小胖的生活质量，预防并发症，延长预期寿命。我们的目的是评估目前关于小胖威利综合征诊断和治疗的文献和证据，以便为该疾病提供循证指南，尤其是针对中国的小胖患儿。
1临床特征
1.1临床特点
小胖威利综合征的临床特征因年龄而异。婴儿早期以严重的肌张力低下，吸吮差和喂养困难为主要特征；随后在婴儿晚期或儿童早期，除非饮食受到外部控制，否则会出现暴饮暴食，并逐渐发展为病态肥胖。
围产期主要临床表现为胎动减少、羊水过多、臀位和非足月分娩。在婴儿期，小胖威利综合征的特点是肌张力低下、喂养困难、吸吮差、中枢性睡眠呼吸暂停、运动迟缓和体温不稳定。
小胖的特征性面部特征包括长头畸形或窄头畸形、狭窄的双额直径、斜视、杏仁眼、小而上翘的鼻子、薄而下垂的嘴唇、口干、牙列异常、皮肤色素减退。身体表现包括皮肤和头发色素减退，女性患儿性腺功能减退伴阴蒂发育不全和阴唇发育不全，男性患儿阴茎小和隐睾、身材矮小、小手和小脚、运动迟缓。
在儿童早期（约2-6岁），如果饮食不受外部控制，还会出现其他特征，包括脾气暴躁、寻找食物行为和多食导致腹部肥胖。此外，儿童时期也会出现智力障碍、学习障碍、行为异常，包括重复、强迫、情绪爆发和疼痛阈值过高而导致的皮肤抓伤。
一项纳入31名中国小胖威利患者的研究表明，尽管未接受生长激素治疗，与其他国家相比，中国小胖威利患者身材矮小的发生率较低，这可能是中国小胖威利患者的独特特征之一。此外，也有研究发现，与西方国家相比，中国小胖威利患者面部畸形和皮肤损伤的发生率较低。
1.2基因型
从遗传学上讲，小胖威利综合征是一种由于15号染色体q11.2-q13.1上父源基因缺失或功能缺陷导致的印记遗传病。随着分子遗传学的发展，我们对小胖威利综合征分子基础的理解发生了巨大的变化。小胖威利综合征最常见的基因型为缺失型，占65%~70%，主要包括两个亚型。Ia亚型缺失较大，涉及染色体15q近端断裂点（BP）BPI和远端断裂点BPIII。Ib亚型缺失较小，涉及BPII至BP III。与典型的Ia或Ib亚型缺失相比，一些非典型病例表现出较小或较大的缺失。极少数可分为亚型Ic（BP I-BP IV）和亚型Id（BP I-BP V）。约5%的小胖威利综合征患者出现少见或非典型缺失。SNRPN和UBE3A之间的一个小的微缺失（约118kb），跨越SNORD116簇及其宿主转录本，也是小胖威利综合征的一个致病因素。
小胖威利综合征第二常见基因型是母源单亲二体（mUPD），占20%~30%； 15号染色体的两个拷贝都来自母亲。它包括两个亚型。IIa亚型为同二体，即两条15号染色体均来自祖母或祖父。IIb亚型为异二体，其中一条15号染色体来自外祖母，另一条来自外祖父。由于印记基因的调节，母源15号染色体q11.2-q13.1中的相同基因在结构上是完整的，但由于甲基化的表观遗传机制，其转录水平受到抑制。
小胖威利综合征的第三种基因型为印记中心缺陷，占2%~5%，不太常见，包括表突变和小胖威利综合征印记中心（小胖威利综合征-IC）缺失。15号染色体q11.2-q13.1区域两条染色体的DNA甲基化测定的表观基因型为母体。据报道，小胖威利综合征还存在其他一些罕见的遗传改变和分子机制，如遗传自母亲的罗伯逊易位（15；15）。除了MAGEL2基因中与Schaaf-Yang综合征相关的致病性突变外，小胖患者中未报告SNRPN的致病性突变（表1）。
据报道，中国小胖威利患者缺失型的发生率高于西方国家，mUPD的发生率相应较低，这与其他亚洲国家的研究结果一致。在极少数的情况下，除了15q11.2缺失之外，小胖威利患者还合并其他染色体或基因异常，如小胖威利综合征合并Klinefelter综合征。因此，评估先证者的临床预后可能会受到其他染色体异常的影响。
1.3基因型－表型相关性
尽管有研究表明，不同基因型之间某些特征的频率或严重程度存在差异，主要表现在缺失型和mUPD 15，但没有已知与两种主要基因型中的任何一种相关的特定表型特征。据报道，缺失型的小胖患者有更突出的喂养问题、言语清晰度障碍和睡眠障碍。一项纳入31名中国小胖威利患者的研究表明，缺失型患者小手和小脚比mUPD 15患者更常见。此外，与mUPD 15患者相比，缺失型患者更容易出现贪食症和体重过度增加。另外，缺失型与mUPD 15患者在适应不良行为上存在差异。与mUPD 15患者相比，缺失型患者更容易发生自我伤害并具有更高的偷窃得分。而mUPD 15型患者的语言智商略高，行为问题也较轻。据报道，mUPD 15型患者成年期患精神病和自闭症谱系障碍（ASD）的风险更高。在一项研究中，有高达74%的mUPD 15型患者服用过精神药物，而缺失型患者只有47%。然而，也有一些研究表明这两种基因型之间没有差异。
2诊断
小胖威利综合征的临床诊断标准在过去几十年中发生了变化。1993年达成共识，当时基因检测非常有限，并于2001年更新。在过去十年中，小胖威利患者的确诊年龄显著下降。大多数病例现在能在出生后的前几个月被确诊，从而使患者可以早期得到治疗，以降低发病率，特别是通过预防肥胖。这不仅可以改善小胖威利患者的生活质量，还可以减轻家庭和护理人员的负担。小胖威利的诊断依赖于临床特征和遗传分析的结合。
2.1共识诊断标准
1993年制定了使用数字量表的小胖威利综合征的临床诊断标准，随后在2001年根据临床表现进行了修订，其中包括8项主要标准。而在2012年，Cassidy SB将其改为6项。主要标准各加权1分，次要标准各加权1⁄2分，支持性发现增加了诊断的确定性，但没有评分。3岁或以下的儿童需要5分（至少符合4个主要标准），3岁或以上的儿童需要8分（至少符合5个主要标准）（表2）。然而，确诊小胖威利综合征需要进行分子遗传学检测。
2.2基因检测方法
有多种方法可以利用外周血淋巴细胞识别小胖威利综合征患者的基因改变。SNURF-SNRPN双顺反子基因（15q11.2）启动子外显子1区域的DNA甲基化模式被用作诊断小胖威利综合征最敏感的实验室方法。DNA甲基化分析包括甲基化特异性聚合酶链反应（MS-PCR）和甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增（MS-MLPA）。可以采用进一步的方法来确定基因类型，并进行适当的遗传咨询，尤其是针对复发风险。高分辨率染色体微阵列分析（CMA）可用于确定染色体缺失的存在和大小，以及确定部分mUPD 15亚型。
具有高分辨率核型的荧光原位杂交（FISH）可以识别缺失状态或排除染色体重排。然而，现在使用较少。虽然DNA测序可以检测微缺失，但如表3所示，DNA序列分析可用于罕见关键基因突变的情况。现在通过数据挖掘分析，可以发现大部分拷贝数异常和mUPD 15型的小胖威利综合征患者；还可以进行DNA多态性或连锁分析，判断遗传模式。
2.2基因检测方法
有多种方法可以利用外周血淋巴细胞识别小胖威利综合征患者的基因改变。SNURF-SNRPN双顺反子基因（15q11.2）启动子外显子1区域的DNA甲基化模式被用作诊断小胖威利综合征最敏感的实验室方法。DNA甲基化分析包括甲基化特异性聚合酶链反应（MS-PCR）和甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增（MS-MLPA）。可以采用进一步的方法来确定基因类型，并进行适当的遗传咨询，尤其是针对复发风险。高分辨率染色体微阵列分析（CMA）可用于确定染色体缺失的存在和大小，以及确定部分mUPD 15亚型。
具有高分辨率核型的荧光原位杂交（FISH）可以识别缺失状态或排除染色体重排。然而，现在使用较少。虽然DNA测序可以检测微缺失，但如表3所示，DNA序列分析可用于罕见关键基因突变的情况。现在通过数据挖掘分析，可以发现大部分拷贝数异常和mUPD 15型的小胖威利综合征患者；还可以进行DNA多态性或连锁分析，判断遗传模式。
2.4产前诊断和新生儿筛查
虽然胎动减少和羊水过多的病例需要怀疑本病，但目前还不建议常规进行产前诊断。可以对从绒毛取样和羊膜穿刺术中获得的样本进行基因检测。FISH或CMA可以很容易地检测出这些组织中的染色体缺失；但由于mUPD和ID基因型存在，DNA甲基化分析是必要的。然而，进行产前DNA甲基化分析的临床实验室不愿意使用此类绒毛样本。因为这类组织的甲基化程度较低。比较阵列基因组杂交等技术的引入可用于小胖威利综合征缺失型的产前诊断。
虽然对男女婴儿肌张力低下和男童隐睾需要怀疑小胖威利综合征，但小胖新生儿期的临床诊断具有挑战性。因为该疾病的独特表型特征在此阶段并不十分明显。可靠和低成本的分子分析技术对于准确和早期诊断、开始精确治疗至关重要。据报道，从干血斑（DBS）中提取的DNA可以通过甲基化敏感的高分辨率熔融（MS-HRM）方法进行分析。该方法使用一对独特的引物扩增SNURF-SNRPN基因座的启动子外显子1区域并揭示其甲基化状态，为新生儿期小胖的基因筛查提供了可靠的方法。与传统的全血方法相比，使用DBS样本作为DNA的主要来源具有以下优点：只需少量血液，创伤小，易于储存和运输。然而，这项技术未得到广泛应用。
2.5鉴别诊断
用于检测小胖威利综合征的方法阴性时，应采用其他方法检测是否有与小胖威利综合征样特征相关的其他染色体缺失和重复，以及可能的单基因缺陷。婴儿期肌张力低下原因众多，常见的原因是新生儿败血症和中枢神经系统抑制。先天性强直性肌营养不良I型以出生时肌张力低下和严重全身无力为特征，常伴有呼吸功能不全、发育迟缓和早期死亡。此外，许多肌肉和神经系统疾病的特点是新生儿期肌张力低下，包括脊髓性肌萎缩，这些患者可能会出现呼吸短促，这在小胖威利患者中很少见。通常需要进行分子遗传学检测、肌电图和/或肌肉活检来鉴别这些疾病。许多先天性代谢障碍性疾病也可能表现为肌张力低下，在婴儿期表现为嗜睡或非嗜睡，尤其要注意庞贝病。
一些罕见疾病以肥胖、发育迟缓、智力障碍，伴或不伴性腺功能减退为主要特征。部分Angelman综合征（AS）和脆性X综合征患者会出现肥胖，但不会性腺功能减退。mUPD 14可导致早期运动和言语迟缓、超重、肌张力减退，还可出现进食问题、身材矮小、手脚小和脊柱侧凸。然而，它的典型临床表现是青春期提前和关节松弛。
许多细胞遗传学异常导致与小胖威利综合征重叠的表现，例如1p36、2q37.3、6q16.2和10q26的缺失以及3p25.3.26.2和Xq27.2-ter的重复。因此，当用于检测小胖威利综合征的方法为阴性或不能解释所有特征时，CMA是一种合适的检测方法。强烈建议由医学遗传学家或其他训练有素的诊断学家进行仔细的临床评估，以适当地指导检测。
3干预和管理
小胖威利综合征表现的管理取决于年龄，并应包括管理该综合征后果和预期的指导。多学科治疗已被证明可以减少住院时间和预防早期肥胖。
3.1不同时期关注点不同
婴儿期，为了保证足够的营养，通常需要特殊的奶嘴或鼻饲管喂养。因为如果不进行治疗，吮吸不良会导致发育迟缓。在诊断时，应获得包括身高、体重和头围在内的生长测量值并绘制生长发育图。还应注意肾上腺皮质的功能。此外，物理疗法可以提高肌肉力量。如果患者患有隐睾症，应考虑激素治疗和手术治疗。
儿童期（1岁后），监护人应严格监督日常食物摄入，避免体重过度增加，并鼓励体育活动。建议监护人为孩子制定教育计划。青春期性激素的替代治疗有利于产生足够的第二性特征，应该由儿科内分泌专家随访监督。肾上腺功能应在青春期或成年后重新评估（即使婴儿肾上腺功能正常）。
成年期，规范小胖个体行为和控制体重以防止病态肥胖也非常重要。参与职业治疗有助于在自我护理和开展其他日常生活活动等领域向独立过渡。
3.2生长激素治疗
自2000年在美国和2001年在欧洲获得批准以来，重组人生长激素（rhGH）一直被广泛应用于治疗小胖威利综合征患者。它有助于正常化身高，增加瘦体重、柔韧性和活动水平，并减少脂肪量。
对于确切的起始治疗年龄，迄今为止国际上仍然没有达成共识。一般认为初始治疗时间为婴幼儿早期、肥胖发生前（通常为2岁前）。研究表明，生长激素治疗开始得越早，获益就越大（通常在3-6个月左右）。在开始生长激素治疗之前，小胖综合征患者应通过分子遗传学检测确诊，并接受多学科专家的评估。婴儿期和儿童期小胖患者在使用生长激素治疗之前，不需要完善生长激素激发试验。专科医师在为小胖患者制定生长激素治疗方案和给药策略时，不需要考虑其遗传类型。然而，当小胖患者有以下一种或多种情况：严重肥胖、未控制的糖尿病、未经治疗的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、处于活动期的癌症和精神疾病，应慎重考虑生长激素的治疗。脊柱侧凸不妨碍小胖患者接受生长激素治疗。
小胖婴儿和儿童应从每日剂量0.5mg/体表面积（m2）·天开始，随后根据临床反应调整为1.0mg/体表面积（m2）·天。接受生长激素治疗的患者IGF-1水平应维持在同年龄同性别的健康人正常范围的上限（平均值+2SDS）。临床结果的优先级因年龄以及身体、心理和社会残疾的存在而有所不同。生长激素的治疗必须在适当的饮食、环境和生活方式干预的背景下进行，这对于所有小胖患者的护理是必要的。成人小胖患者应根据年龄，是否存在水肿，既往生长激素治疗情况和敏感性制定个体化的生长激素治疗方案。推荐起始剂量为0.1~0.2mg/d，之后根据患者的临床反应及IGF-1水平逐渐调整剂量。
使用生长激素治疗小胖是安全的，而且大多数小胖患者能耐受生长激素。如果发现甲状腺功能减退，应在生长激素治疗前评估甲状腺功能，并补充左旋甲状腺素。虽然生长激素治疗可导致空腹血糖水平升高和胰岛素抵抗，但它通常不会增加糖尿病的发病率，而糖尿病似乎受肥胖的影响更大。此外，由于既往有报道小胖患者在生长激素治疗期间意外死亡，建议监测呼吸问题和睡眠呼吸暂停。其他潜在的副作用包括关节疼痛、水肿、脊柱侧凸和颅内高压。因此，建议在开始治疗前和治疗后定期进行多导睡眠图检查，监测生长速度、血糖状况、IGF-1水平、甲状腺功能、生长期间脊柱侧凸的发展和/或进展，以及肝功能（尤其是对小于1岁的患儿）（表4）。
3.3性腺功能减退
单侧或双侧隐睾在男性小胖患者中很常见。隐睾症应该通过激素治疗和/或手术治疗来寻求和解决,早期治疗（在生命的前6个月内）对许多男性小胖患者有益。治疗包括人绒毛膜促性腺激素（hCG），以改善阴茎大小，并帮助少数患者的睾丸下降至阴囊。隐睾的手术矫正应在出生后第一年或最迟第二年完成。
性腺机能减退症存在于男性和女性患者中，病因可分为周围性和中枢性（下丘脑），后者更常见。虽然小胖患者确实进入青春期，但进展受阻，青春期尚未发育完全。如果父母和孩子愿意，性腺机能减退症的治疗通常在女性11-12岁左右开始，男性12-13岁左右开始。建议女性在2年内或月经初潮前接受递增剂量的低剂量雌激素治疗，此时可过渡到雌激素-孕酮联合口服避孕药或透皮贴片。女性小胖患者性腺功能减退症的治疗是由每个家庭决定的。通常取决于小胖患者的成熟程度、独立性和强迫行为的程度。患有小胖威利综合征的青春期男性患者可以使用低剂量睾酮透皮贴片或每3-6个月递增剂量的凝胶进行治疗，以使睾酮水平达到正常年龄范围，或使用人绒毛膜促性腺激素（hCG）治疗。口服睾酮可诱发第二性征。促性腺激素释放激素或人绒毛膜促性腺激素治疗可增加内源性睾丸激素的产生，从而增加睾丸体积和瘦体重，但不会引起睾丸激素治疗特有的情绪和攻击性问题。应考虑性教育和避孕，尤其是对小胖威利综合征妇女，因为怀孕的报告很少。
阴毛早现在小胖威利综合征中并不少见。它被认为是继发于肥胖和肾上腺功能早现。小胖威利综合征中的肾上腺性早熟不会迅速进行，也不会与中枢性性早熟的其他症状相关联，通常是真正发生的。不需要进一步的检查或治疗。小胖威利综合征患者的中枢性性早熟非常罕见。
3.4其他
目前，小胖威利综合征的管理基于症状。据报道，罗伊氏乳杆菌可用于调节小胖威利综合征患者的BMI、社交行为和肠道微生物群，但仍需进一步研究证实。催产素（OXT）及其类似物卡贝托星在小胖威利综合征临床试验中得到了广泛的研究，并显示了治疗小胖威利综合征患者贪食症和行为问题的潜力。尽管未来的研究应在更大、定义明确的临床队列中通过延长随访期来证实先前的研究结果，并确定长期疗效和安全性。2期临床试验证明二氮嗪胆碱控制释放酶（DCCR）可降低小胖威利综合征患者的食欲相关行为和脂肪量。应考虑补充钙和维生素D，以优化达到峰值骨量。N-乙酰半胱氨酸或托吡酯可用于减少皮肤搔抓，最近根据Dykens调查问卷（严重程度和行为）报告，可有效防止贪食症。
此外，据报道，莫达非尼可用于治疗白天嗜睡。尽管目前认为减肥手术是病态肥胖患者体重减轻的最有效疗法，但其在小胖威利综合征患者中的应用仍存在争议。有研究表明减肥手术对小胖患者体重的改善作用不持久，因而不建议将减肥手术作为小胖患者病态性肥胖的标准治疗。据报道， MetAP2抑制剂beloranib对小胖威利综合征患者的贪食相关行为和体重减轻有一定的帮助。目前还有许多其他正在开发的新疗法，从早期发现和临床前研究到积极的临床试验，如基因疗法（小分子基因激活、基于CRISPR的激活、寡核苷酸疗法、基于AAV的基因激活、表观基因组编辑），贪食症\肥胖药物（例如setmelanotide、tesomet、cannabidivarin、aardvark 101、GLP受体激动剂），设备（例如经颅直流电刺激）（https:\/\/www.fpwr.org \/thera peuti cs-in-development-for-小胖威利综合征）。
当小胖威利综合征患者病情稳定且无其他禁忌症（如严重营养不良或感染）时，建议其进行常规预防接种。
4遗传咨询
所有患者都需要遗传咨询。了解小胖威利综合征患者的具体的遗传病因学对于为受影响家庭提供适当的遗传咨询至关重要。大多数家庭的复发风险小于1%。根据遗传机制和复发风险，小胖威利综合征分为3种类型:几乎所有15号染色体q11.2-q13缺失型都是新发（Ia），再生育发病风险很低（<1%）。由于染色体重排（Ib）导致的缺失型，再生育发病危险可高达50%。因此，有必要通过FISH或全外显子组测序排除缺失型小胖威利综合征患者父亲存在平衡易位。因为成本高，全外显子组测序仍然很少使用。
mUPD15通常为新发（IIa），复发率<1%，除非存在罗伯逊易位（IIb）机制。如果母亲有罗伯逊易位（15；15），复发率几乎是100%。因此，有必要通过高分辨率核型或FISH排除小胖威利综合征母亲的罗伯逊易位（15；15）。少数mUPD 15的先证者具有小标记的染色体。在这种情况下，检查父母双方的核型非常重要。因为这些小标记的染色体可能会增加不分离和UPD的风险。
ID型的小胖威利综合征患者应由有检测经验的实验室进行IC缺失检测。大多数ID患者（约85%）具有新发表观遗传致病性突变（IIIb），其复发风险小于1%。然而，大约15%的ID型患者有IC缺失（IIIa）。如表5所示，在大约一半的这些个体中，IC缺失是家族性的，其复发风险为50%。因此，IC缺失儿童的父亲应进行DNA甲基化和剂量分析（或序列分析），以确定他们是否携带IC缺失。
除了极少数例外，小胖威利综合征患者不会生育。然而，有研究报道2名经基因确诊的女性小胖威利综合征患者生育了孩子。目前还没有已知的经基因确诊为小胖威利综合征的男性有孩子。子女复发风险取决于其性别及分子遗传机制。如果先证者遗传类型为缺失型，其后代患AS的风险为50%。几乎所有患有罗伯逊易位的小胖威利综合征患者的后代都是小胖威利综合征或AS。
5结论
小胖威利综合征复杂的遗传学、病因学、表型和不断演变的自然史表明需要采用多学科专业的、家庭、社会和环境方法进行管理，以降低发病率和死亡率，提高生活质量。然而，近年来，人们越来越重视和利用重要的管理策略。这些策略已经显著改善了小胖威利综合征患者的生活。管理策略包括多学科团队的早期诊断、评估和治疗、生长激素治疗的引入、食物环境的控制以及对行为和精神方面的更多理解。虽然填补我们对基础科学的理解空白将转化并最终指导小胖威利综合征的临床管理（例如，识别基因及其与特定表型的联系、基因型-表型相关性），但需要迫切解决几个临床和病理生理学问题，以改善小胖威利综合征患者的护理。
